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Em artigo publicado na revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) descreveram a estrutura de uma enzima importante para o metabolismo do protozoário Leishmania major, causador de leishmaniose cutânea. Segundo os autores, os resultados da pesquisa – apoiada pela FAPESP – abrem caminho para o desenvolvimento de medicamentos que poderão ser úteis tanto no tratamento dos diversos tipos de leishmaniose como também da doença de Chagas e da doença do sono (tripanossomíase africana).
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“A proteína encontrada na L. major é muito parecida com a existente no Trypanossoma cruzi [causador da doença de Chagas] e no T. brucei [causador da doença do sono]. Por outro lado, é muito diferente da enzima encontrada em humanos. Isso a torna um alvo muito interessante para o desenvolvimento de fármacos”, afirmou Maria Cristina Nonato, professora da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP) e coordenadora do estudo.
Conhecida como fumarato hidratase, a proteína descrita no artigo é responsável por catalisar a conversão reversível de malato em fumarato – metabólitos importantes para a sobrevivência do parasita. Em humanos, sua deficiência está relacionada a diversas patologias, como a acidúria fumárica, considerada um erro inato do metabolismo e caracterizada por perda de tônus muscular, retardo psicomotor e convulsões, entre outros sintomas. Outros exemplos são leiomiomatose cutânea e uterina (neoplasias benignas da musculatura lisa) e carcinoma renal.
No artigo, os pesquisadores mostraram que, ao se enovelar, essa proteína assume um formato tridimensional nunca antes descrito na literatura científica, que lembra o desenho de um coração. Também foram identificados durante a pesquisa os principais resíduos de aminoácidos envolvidos na reação catalítica. Esse conhecimento, segundo Nonato, permite desenvolver inibidores da atividade enzimática que poderão ser testados para avaliação do seu efeito antiparasitário.
O trabalho começou durante os projetos de mestrado e doutorado de Patrícia Rosa Feliciano, sob a orientação de Nonato. Nessa época, foram desenvolvidas as metodologias para clonar a proteína, expressá-la em bactérias e purificá-la.
Mas o avanço só foi possível graças a uma parceria firmada com a pesquisadora Catherine Drennan, do Massachusetts Institute of Technology (MIT), nos Estados Unidos. Isso porque a fumarato hidratase tem sua atividade inibida em contato com oxigênio. Para estudá-la mais profundamente, portanto, é necessária uma estrutura conhecida como glove box – uma câmara hermeticamente fechada cujo interior só pode ser acessado por meio de luvas. Dentro da câmara, é inserido nitrogênio para expurgar todo o conteúdo de oxigênio de seu interior.
“Ainda não temos no Brasil uma infraestrutura ideal para trabalhar com proteínas sensíveis ao oxigênio. Todo o processo de purificação e de cristalização para a determinação da estrutura foi feito no MIT, em parceria com Drennan e com auxílio de uma Bolsa da FAPESP para estágio no exterior”, contou Nonato. Com a proteína purificada e cristalizada, o grupo conseguiu investigar sua estrutura tridimensional usando uma técnica conhecida como cristalografia por difração de raios X.
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